Berlatar belakang Jepang abad ke-17, periode Edo, Silence mengisahkan perjalanan nasib Sebastian Rodrigues, Yesuit Portugis yang dikirim ke Jepang untuk membantu Gereja setempat dan untuk mencari tahu keadaan mantan gurunya, Ferreira, yang dikabarkan telah murtad karena tidak tahan menanggung siksaan. Pada zaman ketika Kristianitas dilarang keras di Jepang, dan para penganutnya dikejar-kejar, dipaksa menjadi murtad, dan dibunuh, bukan hal mudah bagi Rodrigues untuk bertahan hidup, apalagi Tuhan yang selama ini dianggapnya sumber kasih seolah bungkam dan hening, tidak berbuat apa-apa.
Pada akhirnya, pertanyaan yang utama adalah: sanggupkah manusia mempertahankan keyakinannya di tengah masa-masa penuh penganiayaan? Dan benarkah Tuhan hanya diam berpangku tangan melihat penderitaan?